Rituximab et polyarthrite rhumatoïde: mise au point

• 

Détails

Mis à jour le 19 juin 2012

Le rituximab : une nouvelle biothérapie efficace dans la polyarthrite rhumatoïde.

 

La pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est encore incomplètement comprise. Elle concerne de complexes interactions entre les lymphocytes B et T les macrophages les synoviocytes (fibroblastes-like) et voit la participation de nombreuses cytokines agissant sur les modes paracrine et autocrine. Depuis quelques années se sont développées plusieurs thérapeutiques ciblant de façon spécifique tel ou tel acteur de ce réseau complexe avec plus ou moins de bons résultats. Le succès retentissant des anti-TNFα a réussi à imposer ces traitements dénommés « biothérapie » dans la stratégie thérapeutique de la maladie [1]. Cependant les essais cliniques et l'expérience pratique ont montré qu'une proportion non négligeable de patients ne répond pas à ces traitements ou échappe après un succès initial. Ajouté à cela les effets secondaires potentiellement graves rapportés avec ces produits notamment la résurgence de la tuberculose qui peut constituer un sérieux problème lors de leur prescription notamment dans un pays d'endémie tuberculeuse comme le notre. Pour toutes ces raisons la recherche continue et les cibles potentielles et les candidats pour les bloquer ne cessent de se développer. Actuellement on peut les diviser en deux grands groupes : les traitements ciblant les cellules immunitaires et les traitements ciblant des cytokines. Parmi les premiers les traitements ciblant le lymphocyte T n'ont pas encore donné pour l'instant de résultats intéressants alors que les traitements ciblant le lymphocyte B (LB) ont donné des résultats très prometteurs [2].

Le rituximab: rationnel d'utilisation

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique spécifique pour le CD 20 humain. Jusqu'à présent il a été principalement utilisé dans le traitement des lymphomes B où son efficacité et sa bonne tolérance ont constitué un vrai tournant dans la prise en charge de ces maladies. Depuis peu l'idée de l'utiliser dans les maladies auto-immunes et en particulier la PR fait son chemin [3]. Dans la synoviale de la PR les LB participent à l'organisation de véritables follicules lymphoïdes traduisant l'existence d'une réaction immunitaire très structurée. Les LB sont de bons présentateurs d'auto antigènes capables d'activer des LT auto réactifs. Ils sont capables de sécréter différentes cytokines (TNFα lymphotoxines IL10 IL4) et chémokines. Certaines d'entre elles comme les lymphotoxines exercent un rôle physiologique en favorisant le développement de follicules lymphoïdes. D'autres comme le TNFα peuvent exercer un rôle dans la réponse immunitaire innée et d'autre comme l' IL10 peuvent exercer un rôle immunorégulateur en induisant l'activation de LT régulateurs capable de contrôler les manifestations auto-immunes. En outre les LB sont les précurseurs des plasmocytes cellules productrices de facteurs rhumatoïdes et des différents autoanticorps produits au cours de la PR. Le LB est donc bien une cellule au carrefour de l'immunité innée et adaptative [4].

La cible : le CD20

Le CD 20 est un marqueur très spécifique des LB exprimé en grande quantité à la surface des lymphocytes pré-B et des LB matures. En revanche il n'est pas exprimé à la surface des souches hématopoïétiques des cellules pro-B ni des plasmocytes sauf pour un petit contingent ou dans des circonstances pathologiques. De façon beaucoup plus marginale le CD 20 est exprimé pour une faible quantité (<5%) de LT. Malgré de nombreuses études le rôle physiologique de CD20 est assez mal connu. En particulier les souris déficientes en CD 20 (CD20 knock-out) n'ont pas d'anomalie immunophénotypique particulière. Le CD est une phosphoprotéine transmembranaire de 33 à 37 K Da qui pourrait participer à la régulation des flux calciques. Son activation par des anticorps (dont le rituximab) dirigé contre sa portion extramembranaire (capable d'induire un "cross link") permet la transduction d'un signal aboutissant à l'activation et la différenciation du LB [5].

Le CD 20 est donc une «bonne» cible thérapeutique pour 2 raisons importantes :

- C'est un marqueur présent sur les LB mais absent sur les cellules souches et la grande majorité des plasmocytes ce qui permet de maintenir un taux d'immunoglobulines relativement stable et d'éviter potentiellement certaines infections.

- Le CD 20 est exprimé en assez grande quantité à la surface cellulaire et ne semble pas secrété ou libéré dans la circulation.

Mécanisme d'action du rituximab

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique spécifique pour le CD 20 humain. Cet anticorps est formé des régions variables d'un anticorps murin anti-CD20 fusionné avec des fragments constants d'une chaîne lourde humaine IgG-1 associé à une chaîne légère Kappa. La portion Fc de l'IgG humaine a été sélectionnée pour sa capacité à fixer le complément et entraîner une cytotoxicité de type ADCC (Antibody Dependant Cell Mediated Cytotoxicity). En 1997 le rituximab a été le premier anticorps monoclonal approuvé par la FDA (l'administration américaine de la sécurité alimentaire et pharmaceutique) pour le traitement des lymphomes. Actuellement plus de 500.000 lymphomes B non hodgkiniens de type folliculaire ou des lymphomes plus agressifs (lymphomes B à grandes cellules) ont été traités. L'efficacité et la bonne tolérance de cet anticorps ont été un vrai tournant dans la prise en charge des lymphomes.

Les principaux mécanismes d'action du rituximab ont été étudiés dans les lymphoproliférations. Schématiquement il existe trois mécanismes permettant de détruire les LB tumoraux : l'apoptose la cytotoxicité complément-dépendante ou CDC (complement-dependent cytotoxicity) et la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante ou ADCC.

Rituximab et PR

Initialement il avait été observé que la PR s'améliorait chez les patients ayant développé un lymphome traité par anti-CD 20. En fait c'est en 2001 qu'Edwards et Cambridge [6] ont décrit les 5 premiers patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaire au traitement conventionnel traités par rituximab. Le traitement associait un peu comme la chimiothérapie d'un lymphome 4 perfusions hebdomadaires de rituximab (initialement 300 mg puis 600 mg) associées à deux perfusions de cyclophosphamide (750 mg) et une corticothérapie per os (30 à 60 mg/j). Tous les 5 patients ont eu une excellente réponse clinique de type ACR 70 chez 3 d'entre eux. Cette efficacité est maintenue au moins 6 mois et deux patients ont été retraités après 34 et 49 semaines permettant à nouveau une excellente réponse.

Ces résultats ont été confirmés par deux autres études ouvertes ayant inclus l'une 22 patients (dont les 5 patients de la 1ère étude ouverte) et l'autre 5 patients atteints de polyarthrite réfractaire au traitement conventionnel (dont le méthotrexate). Ces deux études menées selon un schéma comprenant aussi du cyclophosphamide et des corticoïdes ont permis d'observer une efficacité comparable à la 1ère étude pilote [7]. Les données de suivi de l'étude de Leandro et al. [8] ont permis d'observer que le taux des anticorps en particulier les facteurs rhumatoïdes et les anti-CCP baisse significativement (notamment les IgA et les IgG) alors que le taux d'anticorps anti-microbien (anti-tétanos anti-pneumocoque) n'est pas modifié. Parallèlement les taux d'immunoglobulines (IgA IgG IgM) baissent légèrement mais cette diminution n'est pas significative sauf chez quelques patients (de l'ordre de 10%). Les LB réapparaissent progressivement après avoir été indétectables dans le sang périphérique en moyenne pendant 84 mois. Cette reconstitution précède la réapparition des auto anticorps avec dans près de 80% des cas une rechute clinique survenant 0 à 17 mois après la réapparition des LB [9]. Dans une autre étude ouverte 7 patients atteints de polyarthrite réfractaire aux traitements conventionnels et à l'infliximab ont été traités par rituximab (sans cyclophosphamide et corticoïdes. Tous les patients ont répondu au traitement mais l'efficacité semble moindre avec seulement 3 patients avec une réponse ACR 20.

L'étude la plus intéressante est une étude randomisée comparant l'effet de rituximab à un placebo chez les patients ayant une PR résistante au méthotrexate [10]. Au total 161 patients ont été inclus répartis en 4 groupes : le groupe A : poursuite du méthotrexate seul le groupe B : rituximab seul (2 x 1g à j1 et j15) le groupe C : rituximab seul (2 x 1g à j1 et j15) et cyclophosphamide (2 x 750 mg) et le groupe D : rituximab associé à la poursuite du méthotrexate. Ce traitement était associé à une corticothérapie les deux premières semaines (une semaine à 1 mg / kg et la 2ème semaine à 05 mg / kg). A 6 mois l'analyse d'une cohorte intermédiaire de 122 patients a démontré une efficacité spectaculaire surtout de l'association rituximab + méthotrexate avec près de 50% de réponse ACR 50. Le suivi de 1 an de cette étude randomisée a confirmé le maintien de l'efficacité clinique mais il manque pour l'instant les résultats concernant l'efficacité structurale. A 6 mois il y a eu 11 évènements indésirables sérieux répartis dans les différents groupes dont 4 infections sévères : 1 dans le groupe méthotrexate seul et 2 bronchopneumonie dans les groupes rituximab. Ces résultats sont extrêmement séduisants suggérant l'efficacité et la bonne tolérance du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde [11].

Les résultats d'une autre étude d'envergure viennent d'être présentés dans le Congrès Européen de Rhumatologie 2005. Cette étude visait à confirmer les premiers résultats d'études de phase II sur le rituximab dans la PR. DANCER (Efficacy and Safety From Dose-ranging Assessment: iNternational Clinical Evaluation of Rituximab in RA) est une étude randomisée en double aveugle évaluant de façon concomitante deux doses de rituximab et deux modalités d'administration des corticostéroïdes. 465 patients ont été inclus et randomisés en neuf bras selon une configuration 3x3 : 3 bras rituximab (placebo 500 mg ou 1000 mg) en perfusion aux jours 1 et 15 croisé avec 3 bras glucocorticoïdes (placebo 200 mg de méthylprednisolone IV ou 200 mg IV + 60 mg puis 30 mg/jour de prednisone per os). En moyenne les patients inclus avaient 21/33 articulations atteintes un DAS = 68 en moyenne 155 mg de MTX par semaine et une PR évoluant depuis environ 10 ans. Ils avaient reçu précédemment 24 traitements de fond et 32% avaient déjà été traités par une biothérapie. Le critère principal de l'étude a été le critère ACR 20 à 24 semaines. Il est à noter que les arrêts prématurés de traitement ont été de 35% dans le groupe placebo contre 9% dans le groupe rituximab 2x500 mg et 14% dans le groupe rituximab 2x1000 mg. Les premiers résultats de DANCER montrent un effet très significatif du rituximab (p<00001) sur l'ensemble des paramètres d'évaluation de la PR tant clinique que biologique. En termes de dose il n'a pas été mis en évidence de différences entre les deux doses de rituximab évaluées sauf sur les critères secondaires ACR 75 et taux de réponse EULAR où des différences significatives en faveur du groupe 2x1000 mg sont rapportées. Par ailleurs il apparaît nettement que la réponse au rituximab observée est indépendante et dissociée de celle aux glucocorticoïdes. En termes de tolérance les différentes doses de rituximab administrées ont été globalement bien tolérées. La majorité des effets indésirables constatés céphalées nausées et raideur ont été modérés. Ils sont principalement liés aux perfusions surtout à la première. Des effets secondaires graves ont été observés chez 27% 73% et 68% respectivement des groupes placebo 500 mg et 1 000 mg de RTX. Deux réactions sévères (hypersensibilité et œdème généralisé) ont été constatées.

Une troisième étude randomisée d'envergure visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du rituximab dans le traitement de la PR actuellement en cours et dont les résultats ont été présentés au dernier Congrès de l'ACR: l'étude pivot de phase III REFLEX (Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of Rituximab in RA). Ces patients avaient en effet présenté antérieurement une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements à base d'anti-TNFalpha. L'étude a montré que les patients traités par rituximab étaient plus nombreux à présenter au bout de 24 semaines une régression significative des symptômes de la maladie que les patients sous placebo. L'étude REFLEX a été conduite au Canada en Europe et aux Etats-Unis; elle a porté sur 520 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Dans le cadre de cette étude multicentrique en double insu contrôlée contre placebo les patients ont reçu deux perfusions de rituximab à deux semaines d'intervalle (1000 mg i.v. les jours 1 et 15) ou deux perfusions de placebo en association avec l'administration continue de méthotrexate (MTX) et l'administration de glucocorticoïdes pendant deux semaines. Les patients du groupe rituximab plus MTX ont présenté une régression statistiquement significative de leurs symptômes par rapport aux patients du groupe placebo plus MTX. L'analyse préliminaire des données n'a fait apparaître aucun élément inattendu en termes de sécurité d'emploi. Les taux d'effets secondaires sévères ont été comparables dans les deux groupes.

Effets indésirables du rituximab

Globalement la tolérance du rituximab est bonne comme le confirme la très large expérience dans les lymphomes avec plus de 500.000 patients traités [1213]. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions d'intolérance (malaise fièvre frisson céphalées hypotension) observées dans plus de la moitié des cas lors de la 1ère perfusion. Ces symptômes s'améliorent en ralentissant le débit de perfusion et ils tendent à disparaître lors des perfusions ultérieures. Les authentiques réactions allergiques sont théoriquement possibles soit immédiates (anaphylactiques) soit retardées mais elles sont très rares. La relation entre ces accidents et l'apparition d'anticorps anti-chimériques est possible sans être formellement établie.

Malgré la déplétion majeure en lymphocytes B périphériques le taux d'immunoglobulines n'est pas significativement modifié dans les lymphomes [14]. Dans les maladies auto-immunes différentes études montrent des résultats variables difficiles à interpréter. Dans certaines études consacrées à la polyarthrite rhumatoïde il y a un petit contingent (de l'ordre de 10%) de sujets qui ont développé une hypogammaglobulinémie significative qui porte sur les IgM et les autres isotypes. Leandro et al. chez 6 patients atteints de lupus traités par Rituximab (2 x 500mg) mais associé à du cyclophosphamide (2 x 750 mg) et des corticoïdes à forte dose ont observé à 6 mois une baisse moyenne des IgG de 39 g/l. Comme cela a été suggéré dans d'autres observations cette hypogammaglobulinémie semble plus fréquente en cas de traitement immunosuppresseur associé.

Le risque d'infection semble particulièrement faible malgré la déplétion en lymphocytes B et ses conséquences. Chez l'adulte au cours des lymphomes seules quelques infections le plus souvent virales ont été observées. Des infections bactériennes plus sévères (pneumocoque..) peuvent être observées. Des neutropénies de causes diverses ont été observées sous rituximab dans les lymphomes. Ces neutropénies peuvent être transitoires mais il s'agit le plus souvent de neutropénies retardées survenant 1 à 5 mois après la dernière perfusion de rituximab. Leur prévalence semble variable (002 à 13%). L'hypothèse la plus simple est celle d'une lyse des polynucléaires par la fixation du rituximab sur leur Fc receptor membranaire. Néanmoins il existe probablement des mécanismes dysimmunitaires comme le suggère dans certains cas l'apparition d'anticorps antineutrophiles et des perturbations immunitaires (lymphopénie anémie hémolytique hypogammaglobulinémie) attribuée à des modifications du répertoire B.

En résumé malgré ces effets indésirables le rituximab est une biothérapie qui semble particulièrement bien tolérée. Chez l'adulte en particulier il a l'avantage de ne pas entraîner sauf exception d'immunosuppression profonde et prolongée ce qui au moins en théorie réduit le risque d'infection et de néoplasie observé avec la plupart des immunosuppresseurs classiques. Reste à démontrer quelle sera la tolérance dans les maladies auto-immunes et notamment la PR mais les premiers résultats semblent très favorables.

Conclusion

Le rituximab est une fantastique perspective thérapeutique qui pourrait être utilisée dans de nombreuses maladies auto-immunes et en particulier la PR. Ses avantages sont multiples : efficacité démontrée sur des PR réfractaires aux traitements classiques utilisation très pratique (2 perfusions à 15 jours d'intervalle avec une efficacité prolongée au moins un an) et surtout une bonne tolérance avec des effets secondaires notamment infectieux très rares. Il est à signaler cependant que son coût est élevé (même si le coût annuel est relativement moins élevé que celui des antiTNFα) et que nous ne disposons d'aucune donnée sur son effet structural. C'est donc un médicament efficace à réserver pour les patients ayant une PR active et réfractaire aux traitements classiques dont le méthotrexate. Sa place par rapport aux antiTNFa dans la PR (notamment dans notre contexte) reste à préciser.

• Références: