Anti-inflammatoires non stéroïdiens et tolérance cardio-vasculaire.

Nadia Srairi¹, Abdellah El Maghraoui²

1.Service de Cardiologie A, Hôpital Ibn Sina,

2.Centre de Rhumatologie et Rééducation Fonctionnelle, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V, Rabat, Maroc.

Mai 2007

Introduction

Médicaments dépourvus de noyau stéroïde, ayant une action anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique, les anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS) ont comme principal mode d’action l’inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) par inhibition d’une enzyme: la cyclo-oxygénase (COX). Il en existe de très nombreuses molécules. Ces médicaments sont l’une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde. Leur bénéfice thérapeutique est cependant limité par la survenue d’effets indésirables potentiellement graves, principalement digestifs mais aussi rénaux, pulmonaires, cutanés, …etc qui les place au premier rang de la pathologie iatrogène médicamenteuse. La tolérance cardio-vasculaire des AINS à court et à long terme est mal connue. Aussi la polémique née autour des effets cardio-vasculaires des inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase 2 (ou coxibs) aura-t-elle eu le mérite d’inciter la communauté médicale à réévaluer l’influence de l’ensemble de la classe des anti-inflammatoires dans le domaine de la pathologie cardio-vasculaire.

Mécanisme d’action des AINS

L’effet thérapeutique des AINS est obtenu grâce à la réduction de la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires, par l’inhibition de la cyclo-oxygénase (COX). Cette interaction est à l’origine des effets délétères digestifs mais aussi cardio-vasculaires, car les prostaglandines sont impliquées dans la régulation de l’hémodynamique rénale (natriurèse, fonction rénale), dans l’homéostasie, et les interactions entre plaquettes et endothélium. Il existe deux isoformes de la COX : une isoforme dite “constitutive”, la COX1 et une isoforme dite “inductible”, la COX2.

·        La COX1 est présente sur les membranes plaquettaires. Elle produit à partir de l’acide arachidonique, du thromboxane A2 (TxA2), qui est un facteur pro-agrégant plaquettaire, vasoconstricteur, stimulant la prolifération des cellules musculaires lisses. La COX1 est aussi exprimée physiologiquement sur l’endothélium vasculaire. Au niveau vasculaire, la COX1 produit de la prostacycline (PGI2), qui est vasodilatatrice, anti-agrégante, inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses.

·        La COX2 est principalement exprimée lors des processus inflammatoires, où elle permet la synthèse de PGE2. La COX2 est présente au sein des plaques d’athérome, sur les membranes des macrophages et des cellules musculaires lisses. Elle est aussi retrouvée dans des conditions physiologiques, sur les cellules endothéliales, coronaires, où elles synthétisent la PGI2, mais elle n’est pas exprimée sur les plaquettes humaines matures (38).

Les AINS regroupent en fait trois classes thérapeutiques inhibant la COX : l’aspirine, les AINS classiques et les coxibs. L’aspirine inhibe la synthèse du TxA2 en bloquant irréversiblement l’activité de la COX1 plaquettaire. L’effet antiagrégant obtenu explique l’intérêt clinique prouvé de l’aspirine sur la morbi-mortalité de la pathologie cardio-vasculaire. Cette action est prolongée (une semaine), car les plaquettes sont anucléés et ne synthétisent pas de nouvelle COX1. Les AINS classiques ne sont pas spécifiques d’une isoforme de la COX ; ils inhibent la COX2 et la COX1. L’équilibre entre la synthèse du TxA2 et de la PGI2, reste respecté. Certains AINS, comme le naproxène, possèdent une plus grande affinité pour la COX1 et inhibent plus la synthèse du TxA2 présentant un profil antiagrégant plus important. Les coxibs sont des inhibiteurs sélectifs de la COX2. Ils respectent le fonctionnement de la COX1. Une des conséquences de cette spécificité est de maintenir une synthèse active de TxA2 en inhibant la synthèse de PGI2 par la COX2 au niveau endothélial. Ce déséquilibre est potentiellement prothrombotique, mais cette hypothèse simpliste ne permet pas d’expliquer les effets délétères récemment mis en évidence par l’utilisation au long cours des coxibs (3,4,39).

Effets des AINS sur la fonction rénale

Les AINS peuvent induire une détérioration aiguë de la fonction rénale. Celle-ci survient après quelques jours de traitement. Elle est d’évolution favorable rapidement après l’arrêt du traitement. Elle n’est observée que chez les patients à risque (insuffisance rénale, déshydratation, insuffisance cardiaque, coprescription de médicaments néphrotoxiques).
Cette complication est liée à l’inhibition de la synthèse de prostaglandines, qui jouent un rôle important dans la régulation de la fonction rénale. Chez ces patients à risque, le débit de filtration glomérulaire est directement dépendant de la pression qui règne au niveau des glomérules, elle-même déterminée par l’état des résistances pré et post-glomérulaires. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines induit une vasoconstriction au niveau préglomérulaire, qui provoque une baisse de la pression hydrostatique intraglomérulaire et une chute du débit de filtration glomérulaire. Cette insuffisance rénale survient quelques jours après l’institution du traitement et est réversible deux à sept jours après l’arrêt du traitement (5). L’hyperkaliémie est une complication peu fréquente sous traitement par AINS, en dehors de la présence de facteurs de risque (insuffisance rénale, inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, héparine, diabète, diurétique épargneur de potassium, ou sel de potassium) (6). Le mécanisme de cette hyperkaliémie associe une action directe sur la capture du potassium par la cellule, un effet au niveau du tubule distal et l’induction d’un hyporéninisme avec hypoaldostéronisme.

Les AINS induisent aussi une rétention hydro-sodée qui favorise la survenue d’œdèmes. L’incidence de ces œdèmes varie de 2 à 5 % en fonction des pathologies associées (insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatocellulaire, traitement par IEC, ou bêtabloquant) (7-9).

Effets des AINS sur la tension artérielle (TA)

Après 60 ans, plus de 50 % des sujets sont hypertendus et 15 % d’entre eux vont nécessiter un traitement antihypertenseur (10,11). La rétention hydrosodée et l’altération de la fonction rénale favorisées par les AINS augmentent la TA. Il faut savoir que l’élévation de la TA systolique d’au moins 20 mmHg double le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) mortel et l’augmentation de 10 mmHg de la TA diastolique double le risque de décès cardio-vasculaire. En outre, une augmentation de 13 mmHg de la TA moyenne double le risque de décès cardio-vasculaire (12). Or, les AINS induisent une augmentation de la TA moyenne de l’ordre de 4 mmHg (13). À l’inverse, un traitement antihypertenseur bien conduit réduisant de 4 mmHg la TA systolique divise par deux le risque d’AVC, et s’il abaisse de 2 mmHg la TA diastolique, il divise par trois le risque de décès.

L’augmentation de la TA induite par les AINS est très modérée chez le sujet normotendu mais plus importante chez le sujet hypertendu. Cet effet est aussi dépendant du type de traitement antihypertenseur utilisé. Ainsi, les AINS ne vont pas altérer les effets antihypertenseurs des antagonistes calciques, mais vont modifier celui des diurétiques, des IEC et des bêtabloquants (13). L’élévation la plus importante serait observée avec le naproxène et l’indométacine (14).

Effets des AINS sur l’insuffisance cardiaque

Sous AINS, la rétention hydro-sodée, l’altération de la fonction rénale et l’élévation de la TA aggravent et décompensent la dysfonction ventriculaire gauche, qu’elle soit systolique ou diastolique. Le risque d’hospitalisation pour décompensation d’une insuffisance cardiaque est doublé chez les patients traités au long cours par diurétiques, et plus encore si l’insuffisance cardiaque était décompensée avant l’introduction du traitement (15). Cet effet délétère justifie d’éviter la prescription d’AINS chez les patients insuffisants cardiaques (16,17).

Effets des AINS sur la cardiopathie ischémique

Dans le domaine spécifique de la cardiopathie ischémique, les données sont plus controversées. De nombreuses études intéressant des populations hétérogènes (majoritairement des femmes souffrant d’arthrose, de rhumatisme inflammatoire ou sans pathologie rhumatismale), sur des périodes d’analyse courte (moins de 12 mois) ont été menées afin d’évaluer l’effet des AINS dans le domaine de la pathologie coronaire. Certaines ne mettent pas en évidence d’effet délétère sur le risque cardio-vasculaire ischémique (18-20) ; d’autres, essentiellement avec le naproxène, retrouvent un effet protecteur sur la survenue d’infarctus du myocarde (IDM) (21-23). L’effet antiagrégant du naproxène est alors proposé comme explication à cet effet bénéfique (24). Cependant d’autres études plus récentes, toujours rétrospectives, ne confirment pas cet effet bénéfique du naproxène, voire même concluent à un effet délétère avec une élévation du risque d’IDM, y compris par rapport au célécoxib (19,25-27).

L’effet antiagrégant plaquettaire obtenu par les AINS in vitro ne leur confère pas, comme pour l’aspirine, le statut de traitement préventif des complications cardio-vasculaires. D’un point de vue cardio-vasculaire, Il n’est pas licite de surseoir à la prescription d’aspirine chez un patient à haut risque (coronarien, antécédent AVC, etc.) sous prétexte que le patient prend transitoirement un AINS.

Certaines données laissent supposer que pour l’ibuprofène, l’association avec l’aspirine pourrait même être délétère. Une étude de cohorte réalisée sur plus de 7000 patients ayant survécu à un IDM et justifiant d’une prescription d’aspirine (à une dose inférieure à 325 mg) retrouve une surmortalité significative d’origine cardio-vasculaire chez les patients traités par aspirine et ibuprofène, alors qu’il n’y a pas de différence pour les groupes traités par aspirine avec d’autres AINS (28). Une hypothèse expliquant l’effet délétère de cette association a été proposée par les auteurs d’une étude prospective réalisée en double aveugle chez le volontaire sain (4). L’aspirine et l’ibuprofène rentrent en compétition au niveau de leur site d’action sur la COX1 plaquettaire du fait d’un encombrement stérique. Lorsque l’ibuprofène est administré de façon répétée avant l’aspirine, la molécule se fixe de manière non covalente sur son site d’action et empêche l’aspirine d’atteindre son propre site d’action. L’aspirine est alors métabolisée puis éliminée. L’effet antiagrégant obtenu par l’ibuprofène est de faible niveau et, surtout, à la différence de l’aspirine, transitoire (4). Ce type d’interaction ne peut par survenir, par définition, avec les inhibiteurs spécifiques de la COX2 qui n’inhibent pas l’agrégation plaquettaire et qui ne peuvent pas se substituer à l’aspirine (29).

Coxibs et toxicité cardio-vasculaire

Les publications ces dernières années de grands essais sur les coxibs avec des résultats controversés sur la toxicité cardio-vasculaire et la surmédiatisation ont contribué à en donner une image négative alors même que cette classe dispose de bien plus de données prospectives sur la tolérance cardio-vasculaire que les AINS classiques, plus largement diffusés, avec ou sans prescription médicale. Nous traiterons ici des 2 coxibs disponibles au Maroc : le célécoxib et l’étoricoxib.

·        Le célécoxib 

-         Prescription sur une courte durée

L’étude CLASS est l’étude prospective de tolérance la plus importante réalisée avec le célécoxib à fortes doses (800 mg/jour) contre l’Ibuprofène et le diclofénac, sur six mois, chez près de 8000 patients, principalement des femmes (70 %) arthrosiques, âgées en moyenne de 60 ans (8). Les patients sous aspirine, à faibles doses (moins de 325 mg) pouvaient poursuivre leur traitement (20 % des patients). Il n’a pas été mis en évidence de différence significative sur la survenue d’IDM, d’AVC ou de thrombose veineuse profonde entre le “groupe célécoxib” et le groupe sous ibuprofène ou diclofénac. La seule différence significative était au détriment du groupe sous diclofénac et ibuprofène, avec la survenue de 0,3 % d’AVC versus 0,1 % (p<0,05) (18). Une méta-analyse d treize études prospectives, dont le critère de jugement associait décès cardio-vasculaire, IDM et AVC, n’a pas mis en évidence d’augmentation du risque sous célécoxib par rapport au placebo ou aux AINS comparateurs, y compris par rapport au naproxène (30). Les études de cohortes rétrospectives, plus récemment publiées versus placebo ou AINS, confirment ces données rassurantes, chez les patients hospitalisés pour IDM (25), y compris chez le sujet âgé de plus de 80 ans (32).

-         Hypertension artérielle (HTA)

Dans l’étude CLASS, l’incidence d’HTA a été significativement moins importante sous célécoxib (1,7 %) que sous ibuprofène et diclofénac (2,3 %, p<0,05) (8). Le célécoxib à 400 mg par jour pendant quatre semaines ne modifie pas la TA des 24 heures chez les patients hypertendus traités par IEC (33). La bonne tolérance tensionnelle du célécoxib a été confirmée par l’étude CRESCENT, où le célécoxib a été administré en aveugle, à la dose de 200 mg pendant six semaines (34).

-         Insuffisance cardiaque

Dans le domaine spécifique de l’insuffisance cardiaque, la tolérance du célécoxib est meilleure que celle des AINS classiques. Le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sur une cohorte rétrospective de 140000 patients est identique chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque sous AINS ou célécoxib. Ce risque relatif s’élève à 40 % chez les patients de plus de 65 ans sous AINS alors qu’il n’est pas modifié sous célcoxib. Enfin, chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque, le risque double sous AINS sans être significativement modifié sous célécoxib par rapport aux sujets contrôles (16). Après une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, le risque de décès ou de récidive d’insuffisance cardiaque est significativement plus élevé sous AINS (risque relatif de 26 %, p<0,01) que sous célécoxib (17).

-         Prescription sur une longue durée

À l’inverse de ces résultats rassurants pour le célécoxib, les études menées avec le rofécoxib, n’avaient pas de résultats aussi favorables (7,24,27,31). La dose de 50 mg était souvent associée à une augmentation du risque cardio-vasculaire. Les résultats préliminaires défavorables de l’étude APPROVE ont entraîné l’interruption de l’étude et le retrait du marché international. L’étude APPROVE avait pour objectif d’évaluer l’effet du rofécoxib à la dose de 25 mg sur la récidive de polypes colorectaux chez des patients aux antécédents de cancer colorectal. Après 18 mois, alors que la TA s’élevait significativement, l’incidence des événements thrombotiques sévères a été significativement plus importante sous rofécoxib (3,5 % d’IDM ou AVC), que sous placebo (1,9 % p<0,01) (35). Dans le même domaine de recherche, l’étude APC a randomisé en double aveugle 2035 patients, sur un suivi moyen de 2,8 ans, traités par célécoxib aux doses de 400 ou 800 mg versus placebo. L’étude a été interrompue car le taux d’événements cardio-vasculaires (décès cardio-vasculaire, IDM, AVC ou insuffisance cardiaque) à la dose élevée de 800 mg était significativement plus élevé que sous placebo (3,4 % versus 1 %). À la dose de 400 mg de célécoxib, la différence n’était plus significative (2,3 % versus 1 % sous placebo) (36). Une autre étude (PRESAP) dans le domaine de la prévention de polype colorectal a aussi été interrompue alors même que le risque d’événement cardio-vasculaire (IDM et AVC) sous placebo était identique à celui retrouvé sous célécoxib (1,8 % versus 1,7 %). Enfin, une étude (ADAPT) menée chez des patients de plus de 70 ans, asymptomatiques, aux antécédents familiaux d’Alzheimer, comparant le célécoxib à la dose de 400 mg au naproxène à 200 mg deux fois versus placebo, a été interrompue du fait d’une augmentation du taux d’événements cardio-vasculaires dans un des bras. Au lever de l’aveugle, l’augmentation était retrouvée dans le “bras naproxène”, sans qu’il y ait de différences significative entre les groupes traités par placebo ou célécoxib.

·        L’étoricoxib

L’étoricoxib est le deuxième coxib développé par Merck Sharp & Dohme. Nous disposons à ce jour de deux études d’envergure. L’étude EDGE a comparé, en double-aveugle, l’étoricoxib 90 mg/jour en une prise (dose maximale recommandée en prise chronique) au diclofénac 50 mg x 3/jour, chez 7 111 patients souffrant de gonarthrose [24]. À 9 mois de traitement en moyenne, le taux d’évènements thrombotiques artériels (pour 100 patients-années) est de 1,25 (0,87-1,74) dans le groupe étoricoxib versus 1,15 (0,78-1,64) sous diclofénac, c’est-à-dire un risque relatif d’évènements thrombotiques artériels de 1,07 (0,65-1,74) pour l’étoricoxib (NS). Dans l’analyse combinée du programme de développement (MEDAL) incluant 34701 patients, ce  risque relatif de l’étoricoxib est de 0,95 (0,81-1,11) versus le diclofénac. L’arrêt du traitement pour HTA était plus fréquent dans le groupe étoricoxib que dans le groupe diclofénac [40].

En résumé, les essais randomisés et les études de cohorte ou cas-témoins semblent cohérents pour attribuer au rofécoxib un risque thrombotique artériel (surtout aux doses > 25 mg/jour). Ce risque pourrait être dose-dépendant (toutes études sauf Solomon [13]) et temps-dépendant (au-delà de 9 mois pour le 50 mg/j dans VIGOR et 18 mois pour le 25 mg/j dans APPROVe). Pour les autres coxibs, les données semblent beaucoup plus contradictoires mais une dose quotidienne inférieure à 400 mg de célécoxib ne semble pas exposer à une toxicité cardiovasculaire plus grande que celle des AINS classiques [4, 25]. L’étoricoxib quant à lui semble associé à une plus grande fréquence d’HTA d’où une contre-indication absolue en cas de d’HTA non contrôlée.

Comment prescrire actuellement des AINS ou des coxibs ?

L’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) recommande de ne pas prescrire de célécoxib chez un patient présentant une maladie cardiaque (angine de poitrine, IDM ou insuffisance cardiaque) ou une maladie cérébro-vasculaire (antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire). Cette mesure prise en février 2005 a déjà conduit à modifier les libellés des autorisations de mise sur le marché. Elle a été complétée fin juin 2005, suite aux conclusions de l’Agence européenne d’évaluation des médicaments (EMEA), par l’ajout d’une contre-indication pour les patients atteints d’une maladie artérielle périphérique. Il en est de même pour les AINS classiques, car l’absence de données prospectives ne doit pas faire oublier au médecin, les risques cardio-vasculaires et rénaux secondaires à ces AINS. Ainsi l’AFSSAPS et l’EMEA rappellent que l’intérêt thérapeutique des AINS n’est pas remis en cause mais que leur utilisation doit intervenir dans le respect de leurs indications et précautions d’emploi. De son côté, aux États-Unis, la FDA a demandé qu’une mention sur le risque cardio-vasculaire figure sur tous les AINS, qu’ils soient vendus sur prescription ou disponibles en auto-médication.

Conclusions

1. Les études suggèrent que tous les AINS, spécifiques ou non (hors l’aspirine à faible dose), majorent le risque cardiovasculaire et rénal (décès de cause cardiovasculaire, IDM et AVC non mortels, HTA, insuffisance cardiaque et oedèmes, insuffisance rénale et hyperkaliémie) par des mécanismes qui restent encore à déterminer.

2. Le risque thrombotique cardiovasculaire (décès de cause cardiovasculaire, IDM et AVC) existe avec les AINS classiques et les coxibs, mais le délai de survenue de ces évènements n’est pas actuellement établi.

•         Le risque d’évènements thrombotiques artériels sous coxibs et AINS traditionnels pris à long terme existe mais il est très variable d'un produit à l'autre dans chaque classe.

•         Parmi les coxibs, le célécoxib et l’étoricoxib présentent une toxicité cardiovasculaire faible. L’étoricoxib est associé à une plus grande fréquence d’HTA.

•         Parmi les AINS classiques le naproxène semble se situer dans la limite basse du risque cardiovasculaire.

•         L'existence d'un risque thrombotique artériel en aigu des coxibs et des AINS classiques n'a pas pour l'instant pu être mise en évidence.

3. Le risque cardiovasculaire et rénal dépend de la molécule, de la dose et de la durée d’exposition.

4. Ce risque, comme le risque digestif, apparaît variable d’un produit à l’autre et doit être pris en considération, pour chaque patient, en fonction du terrain et des facteurs de risque associés.

5. En l’attente d’autres études contrôlées à long terme, les données disponibles conduisent à considérer qu’il existe un risque d’effet secondaire cardiovasculaire lié à la classe des AINS, coxibs ou non. La prescription d’un anti-inflammatoire non stéroïdien impose donc une évaluation du risque cardio-rénal :

1. Pour les traitements courts (< un mois)

• Les risques sont essentiellement la décompensation d’une insuffisance cardiaque, d’une HTA, ou d’une insuffisance rénale.

• Chez tous les patients, le bilan initial comporte la mesure de la TA, la recherche d’une HTA traitée, la recherche de signes d’insuffisance cardiaque, la pesée, la recherche de facteurs de risque d’insuffisance rénale tels qu'âge, déshydratation, diurétique, IEC, AAII, diabète, protéinurie, myélome

• Chez les patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque, un dosage de la créatininémie et la kaliémie seront réalisés, et ce bilan clinique et paraclinique sera répété après deux semaines de traitement

2. Pour les traitements longs (> un mois)

• Aux risques précédents s’ajoute celui d’une pathologie ischémique (cardiaque ou cérébrale)

• Un bilan identique à celui des traitements courts devra être répété tous les trois mois

• À l’introduction du traitement, on recherchera un antécédent coronarien, de diabète, d’AVC, d’artériopathie chronique des membres inférieurs

§        En présence d’un tel antécédent, un avis cardiologique est requis

§        En l’absence d’un tel antécédent, on recherchera des facteurs de risque cardiovasculaire. L’identification de deux facteurs de risque ou plus impose l’évaluation du risque absolu et un avis cardiologique est requis.

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