Les anti-inflammatoire non stéroïdiens.

Pr. A. El Maghraoui (Décembre 2004).

Centre de Rhumatologie et Rééducation Fonctionnelle, Hôpital Militaire Mohammed V, Rabat

Médicaments dépourvus de noyau stéroïde, ayant une action anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique, les anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS) ont comme principal mode d’action l’inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) par inhibition d’une enzyme: la cyclo-oxygénase (COX). Il en existe de très nombreuses molécules. Ces médicaments sont l’une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde. Leur bénéfice thérapeutique est cependant limité par la survenue d’effets indésirables potentiellement graves, principalement digestifs mais aussi rénaux, pulmonaires, cutanés…etc qui les placent au premier rang de la pathologie iatrogène médicamenteuse.

Leurs complications pourraient pourtant être en partie évitées pour peu qu’on respecte les indications, contre-indications et quelques recommandations concernant les modalités de prescription. Ajouté a cela un phénomène dangereux observé dans notre pays : la libre vente de cette classe en automédication. En effet, la consommation des AINS au Maroc est très importante aussi bien en prescription qu’en automédication : ils occupent le septième rang parmi l’ensemble des classes thérapeutiques en nombre d’unités vendues avec environ 16 millions d’unités par an ce qui représente 7% des ventes des médicaments. Le diclofénac est l’AINS le plus vendu, mais le plus surprenant et le plus choquant c’est la phénylbutazone qui viendrait en seconde position [1]. C’est dire qu’il reste beaucoup à faire en matière d’information des patients, des pharmaciens et même des médecins prescripteurs. L’introduction des inhibiteurs spécifiques de lacox-2 en 1999 a entraîné une légère diminution de la consommation des AINS classiques par rapport à l’ensemble des ventes d’AINS mais le marché de cette classe récente reste néanmoins réduit à 3 - 4 %.

MECANISME D’ACTION DES AINS

A l’échelle cellulaire, des stimuli variés (mécaniques, chimiques…) activent les phospholipases A2 contenues dans les membranes cellulaires entraînant la transformation des phospholipides membranaires en acide arachidonique. Ce dernier est métabolisé en prostaglandines et thromboxane A2 grâce à une enzyme, la cyclo-oxygénase ou cox. Avant 1990, on ne connaissait qu’une seule cox, qui lorsqu’elle est inactivée par les AINS entraînait l’inhibition de la synthèse aussi bien des prostaglandines cytoprotectrices de l’estomac et du rein et de la thromboxane A2  (des plaquettes), que la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires (travaux de Sir John Vane qui lui ont valu le prix Nobel de médecine). On en déduit que les actions des AINS, aussi bénéfiques et donc recherchées (anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et antiagrégante plaquettaire) que délétères (sur l’estomac et le rein principalement) découlent du même mécanisme.

Au début des années quatre-vingt dix, les progrès de la biologie moléculaire ont permis la mise en évidence d’au moins deux cyclo-oxygénases:

1. La cox-1 serait constitutive et responsable de l’élaboration des prostaglandines physiologiques et protectrices de la muqueuse gastrique et rénale.

2.  La cox-2 serait inductible apparaissant dans les foyers inflammatoires et provoquant l’élaboration de prostaglandines à action délétère.

Ainsi, les AINS inhibant sélectivement la cox-2 tout en préservant la cox-1 garderaient l’activité anti-inflammatoire et entraînerait théoriquement moins d’effets indésirables sur l’estomac et le rein essentiellement. Malheureusement, en réalité c’est un peu plus complexe que ça. Récemment, il a été constaté que la cox-1 pouvait être induite par l’inflammation et inversement, la cox-2 serait constitutive au niveau du rein et du cerveau ce qui expliquerait en particulier les effets secondaires rénaux observés de façon similaires avec les AINS classiques et les inhibiteurs spécifiques de lacox-2 (fig.1).

CLASSIFICATION DES AINS

 La plus ancienne classification des AINS est celle qui les range en familles chimiques. Les AINS sont ainsi scindés en huit groupes, selon leur noyau de base (tableau I). Cette classification a pour avantage d’éviter la prescription ultérieure d’une molécule de la même famille en cas d’allergie vraie à l’une d’entre elles. Elle ne prend toutefois pas en compte l’hétérogénéité du rapport bénéfice/risque au sein d’un même groupe. Il existe une classification plus récente consécutive à la découverte des iso-enzymes des cyclo-oxygénases. Selon le degré de sélectivité (et donc d’inhibition) de l’AINS pour l’une ou l’autre COX. Quatre catégories se distinguent là encore :
Le groupe 1 correspond aux inhibiteurs sélectifs de la COX-1.
C’est le cas de l’aspirine à faible doses (100 à 300 mg), à visée antiagrégante plaquettaire.
Le groupe 2 est celui des inhibiteurs non spécifiques de la COX, représenté par les AINS classiques.
Le groupe 3 renferme les inhibiteurs préférentiels de la COX-2, représentés par le méloxicam et le nimésulide. Cette propriété antiCOX-2 est cependant perdue lorsque ces produits sont utilisés à fortes doses.
Le groupe 4 comporte les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (c’est ainsi qu’il convient de les appeler et non les anticox2 puisque tous les AINS sont des anticox2). Leurs représentants actuels étaient le célécoxib et le rofécoxib, d’efficacité comparable aux AINS classiques. Les résultats cliniques endoscopiques ainsi que les premières études de pharmacovigilance concernant leur tolérance gastrique étaient très encourageants. En effet, contrairement aux AINS classiques, la fréquence des ulcères gastroduodénaux apparaissait diminuée de moitié et comparable au placebo. Malheureusement avec le temps est apparu une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires (deux fois plus d’infarctus du myocarde par rapport au placebo en administration prolongée plus de dix huit mois) ayant abouti au retrait mondial du rofécoxib. Actuellement c’est toute la classe des coxibs qui est menacée après la mise en évidence de résultats similaires avec le célecoxib, le parécoxib et le valdécoxib.
Une troisième classification tient compte de la demi-vie d’élimination d’un AINS, laquelle conditionne en partie son rythme d’administration. A cet égard, on sépare les AINS en 2 groupes :
Les AINS à demi-vie courte : inférieure à 6 heures (ibuprofène, flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac et acide niflumique), imposant a priori 2 à 3 administrations journalières.
Les AINS à demi-vie longue : supérieure à 12 heures (oxicams, phénylbutazone), ne nécessitant en principe qu’une seule prise quotidienne.
A noter, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte qui autorisent une prise quotidienne unique (Chrono-Indocid 75 mg*, Bi-Profénid 150 mg*, Voltarène 100 mg «LP»*, Cebutid 200 mg «LP»*…etc).

 

Tableau I : Principales formes d’AINS classiques destinées à l’adulte, commercialisées au Maroc.

 ^*Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes locales ne sont pas citées. 

INDICATIONS DES AINS

Bien qu’ayant des propriétés pharmacologiques communes, les AINS ne partagent pas les mêmes indications thérapeutiques en raison de différences :

    de rapport bénéfice/risque, différences que reflètent leur inscription sur la liste I ou la liste II ou leur exonération des substances vénéneuses ;

    d’essais cliniques menés en vue de l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ;

    de stratégies marketing adoptées par chaque firme pharmaceutique.

Toutefois, le champ des indications tend à s’élargir progressivement amenant à distinguer schématiquement quatre catégories d’AINS :

Phénylbutazone (liste I) : elle appartient aux dérivés pyrazolés célèbres pour leur toxicité en particulier médullaire. Leurs indications sont restreintes depuis 1983 aux arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves de moins de 7 jours) et aux spondylarthropathies inflammatoires qui ne répondent pas aux thérapeutiques inflammatoires habituelles, avec une surveillance médicale stricte du traitement. En pratique, il est extrêmement rare qu’on ait besoin de cette molécule et son faible coût ne justifie absolument pas la place qu’elle occupe sur le marché marocain.

Autres AINS de la liste I : ce groupe comporte les indoliques, propioniques, arylacétiques et oxicams. Ils sont susceptibles d’étendre leurs indications à l’ensemble des affections rhumatologiques douloureuses et/ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires aigus ou chroniques, arthroses, tendinites,…etc)

Ces produits de liste I sont strictement délivrés sur prescription médicale.

AINS de la liste II : il s’agit de certains arylacétiques, des fénamates et quelques propioniques. Ils peuvent revendiquer, en plus des précédentes, des indications extra-rhumatismales dans diverses affections douloureuses ou inflammatoires d’ordre traumatologique (entorses…), ORL et stomatologiques (otites, sinusites, algies dentaires…), gynécologiques (dysménorrhées…), viscérales (coliques néphrétiques, hépatiques…).

Ces dérivés ne peuvent également être obtenus en principe que sur ordonnance.

AINS « hors liste » : aspirine et ibuprofène à faibles doses (200 mg). Ils présentent une certaine sécurité d’emploi (d’où un classement hors liste) autorisant leur vente sans ordonnance pour le traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles.

Par ailleurs l’aspirine est un antiagrégant plaquettaire dévolu à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde ou dans la prévention secondaire des accidents ischémiques myocardiques ou cérébraux liés à l’athérosclérose (aux doses de 160 mg et 300 mg).

EFFETS INDESIRABLES DES AINS

1. Effets indésirables communs à tous les AINS

1)   Manifestations digestives 

Les troubles digestifs sont les effets secondaires les plus connus et surtout les plus fréquents des AINS. Leurs utilisateurs ont, en effet, trois fois plus de risque de présenter des lésions digestives graves que ceux qui n’en prennent pas. La gastropathie aux AINS consiste assez souvent en des symptômes digestifs mineurs (dyspepsie, gastralgies, nausées, vomissements,…). L’incidence annuelle des complications digestives graves par personne, à type d’ulcères, d’hémorragies ou de perforations digestives, demeure relativement faible, de l’ordre de 1 pour 1000. Parmi les facteurs favorisants, on trouve, outre l’âge du patient (supérieur à 65 ans, des antécédents ulcéreux,…), des posologies élevées d’AINS ou certaines associations médicamenteuses.

Néanmoins, l’importance de la population consommant des AINS liée en grande partie au volume excessif des prescriptions de ces médicaments, fait que les effets digestifs graves des AINS constituent un problème de santé public majeur. Une méta-analyse des études dans lesquelles ont été rapportés des cas d’ulcère clinique, de perforations, de saignements, de décès chez les patients sous AINS, confirme cette réalité alarmante [2]. L’étude montre ainsi qu’un patient sur 1220 traités par les AINS meurt alors qu’il n’aurait pas succombé s’il n’avait pas pris d’AINS. La mortalité imputée aux AINS classiques serait ainsi de 2000 morts par an en Grande-Bretagne, chiffre probablement comparable en France alors qu’elle atteint aux Etats-Unis 16500 par an (étude ARAMIS) [3]. Nous ne disposons malheureusement pas de chiffre national mais l’importance de l’automédication dans notre pays devrait nous faire craindre le pire.

L’ampleur des effets digestifs graves consécutifs à la prise d’AINS apparaît donc considérable. Il faut savoir qu’aucune forme ni voie d’administration systémiques ne met à l’abri de telles complications.

L’incidence des ulcères symptomatiques et des ulcères compliqués est diminuée chez les patients traités par un coxib par rapport à ceux traités par un AINS classique [4,5].

 2) Complications rénales

Les AINS peuvent être responsables d’œdèmes et d’hypertension artérielle par rétention hydro-sodée. Parmi les complications plus graves, l’insuffisance rénale aiguë d’origine hémodynamique est la plus courante. Elle est plus fréquente chez les personnes âgées et est favorisée par l’hypoperfusion rénale préalable (insuffisance cardiaque, hypovolémie par déshydratation, traitement diurétique, syndrome néphrotique, cirrhose décompensée…), les prostaglandines intervenant alors dans le maintien  du débit de filtration glomérulaire. Plus rarement, les AINS peuvent entraîner des néphrites interstitielles aiguës ou chroniques et des troubles hydroélectrolytiques. Les coxibs peuvent avoir des effets indésirables rénaux comparables aux AINS classiques.

3) Lésions cutanées muqueuses

Les manifestations d’« intolérance » n’épargnent aucun AINS et traduisent une hypersensibilité soit authentiquement immuno-allergique soit liée à un terrain particulier. Elles se traduisent par un prurit, des éruptions urticariennes ou non, un bronchospasme, une rhinite et dans une moindre mesure un œdème de Quincke et des réactions anaphylactiques. Des manifestations plus graves à type de dermites bulleuses (syndrome de Stevens Johnson et de Lyell) sont exceptionnelles. Notons qu’il existe des intolérances croisées entre AINS sans parenté chimique.

4) Réactions hépatiques

Les AINS peuvent être à l’origine d’hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtes. L’hépatite cholestatique est plutôt d’origine immuno-allergique, en général réversible à l’arrêt du traitement, mais une réaction générale d’hypersensibilité avec rash, troubles hématologiques, néphrite interstitielle peut menacer le pronostic vital. Les hépatites cytolytiques sont plutôt d’origine toxique.

5) Complications gynéco-obstétricales

Par delà une augmentation de la durée de gestation et un ralentissement du travail, les AINS exposent le fœtus à une fermeture du canal artériel et une insuffisance rénale au cours du troisième trimestre de la grossesse. D’où une contre-indication absolue de ces produits à ce stade d’autant qu’ils favoriseraient en outre les hémorragies fœtales et néonatales.

2. Effets indésirables observés plus souvent avec certaines familles d’AINS

1) Manifestations hématologiques

Les complications hématologiques comprennent de rares neutropénies et thrombopénies, et d’exceptionnelles agranulocytoses. Elles sont surtout l’apanage des dérivés pyrazolés.

2) Manifestations neurosensorielles

Les troubles neurosensoriels à type de céphalées, de vertiges et d’acouphènes s’observent en particulier avec les dérivés indoliques aux posologies usuelles. Ils sont aussi la marque d’un surdosage d’aspirine. 

CONTRE-INDICATIONS DES AINS

Les AINS sont contre-indiqués dans l’ulcère gastro-duodénal en évolution, l’insuffisance hépatique ou rénale sévère, et pendant la grossesse (en particulier au troisième trimestre) ou l’allaitement.

Des antécédents d’hypersensibilité à un AINS interdisent son emploi ultérieur et, par prudence, celui d’une molécule de la même famille chimique, voire de l’ensemble des AINS si cette réaction entre dans le cadre d’un syndrome de Widal.

Des troubles de la coagulation proscrivent les injections intramusculaires, et un passé de rectorragies ou de rectite, l’utilisation des suppositoires.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Les interactions entre les AINS et différentes classes thérapeutiques sont très nombreuses et doivent absolument être connues pour éviter des accidents potentiellement graves [6]. Elles sont résumées dans le tableau II.

Tableau II : Interactions médicamenteuses des Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) classiques.

 MODALITES DE PRESCRIPTION

Les AINS ayant de très larges indications, les molécules étant très nombreuses, le choix peut être difficile. Les 3 critères de choix d’un AINS sont l’efficacité, la tolérance et le coût. Concernant l’efficacité, il existe une susceptibilité individuelle qui justifie des prescriptions multiples jusqu'à découvrir le bon AINS pour un patient donné.

Concernant la tolérance et compte tenu de l’importance de la population traitée par les AINS et du taux élevé des complications graves qui leur sont dues, la prévention est une étape thérapeutique capitale. Cette prévention peut se concevoir en trois étapes [7] :

La première est une étape de réflexion thérapeutique portant sur la nécessité de prescription d’un AINS et sur l’efficacité d’un traitement alternatif. La nécessité de prescription doit faire l’objet d’une estimation du rapport bénéfice/risque en fonction de l’existence de facteurs de risque (sujet âgé, polymédiqué, avec un antécédent digestif). Un traitement alternatif aux AINS, consistant en l’administration d’un antalgique non anti-inflammatoire comme le paracétamol, peut être préconisé dans l’arthrose symptomatique par exemple. L’excellente tolérance du paracétamol, lui vaut de s’imposer comme l’antalgique de première intention au cours des affections dégénératives de l’appareil locomoteur selon toutes les recommandations internationales.

Lorsque l’administration d’un AINS s’avère justifiée notamment lors d’affections inflammatoires douloureuses, la seconde étape consiste à respecter les impératifs de sécurité. Ils portent sur le respect des contre-indications absolues ou relatives, la prise en considération des interactions médicamenteuses (Tableau II), la proscription de l’association à un autre AINS salicylé ou non, et enfin le bon choix de l’AINS quant à sa durée d’action et sa relative bonne tolérance, ses posologie et durée d’utilisation minimales efficaces (Tableau III).

Tableau IV : références médicales opposables concernant la prescription des AINS. 

La troisième et dernière étape repose sur l’association de protecteurs gastriques au traitement AINS chez les sujets dont le risque de développer des ulcérations gastroduodénales est élevé. Il s’agit des patients âgés de plus de 65 ans, ceux qui ont des antécédents d’ulcère, les patients sous un traitement de corticoïdes par voie systémique et lorsqu’on emploie de fortes doses d’AINS. L’association de plusieurs commorbidités, le tabac et l’alcool sont également évoqués comme facteurs de risques. C’est également à ce niveau que les inhibiteurs spécifiques de la cox-2 prennent toute leur place. L’association aux gastroprotecteurs est certes bénéfique, mais elle présente l’inconvénient d’engager un surcoût de dépenses économiques en sachant que seuls les inhibiteurs de la pompe a protons (IPP) et le misoprostol (actuellement non disponible au Maroc) ont l’AMM dans la prévention des accidents digestifs graves des AINS ; les antiacides, le sucralfate et les antiH2 ne faisant qu’améliorer symptomatiquement les effets mineurs. Les inhibiteurs spécifiques de la cox-2 étaient préférés en cas de nécessité de prise concomitante d’aspirine à visée antiagrégante ou lorqu’une utilisation prolongée est vraisemblable (arthrose, rhumatisme inflammatoire chronique). Actuellement, après la démonstration des effets néfastes sur le plan cardiovasculaire de certains coxibs et de la possibilité d’un effet classe, il paraît plus prudent de revenir aux AINS classiques en attendant d’autres études sur la sécurité des autres molécules commercialisées ou en cours de commercialisation.

Références :

1. KETTANI FZ. Prescription et automédication des anti-inflammatoires non stéroïdiens : enquête menée en officine dans la région de Rabat. T