Pr. A. El Maghraoui (Mars 2003).
Centre de Rhumatologie et Rééducation Fonctionnelle, Hôpital Militaire Mohammed V, Rabat
Tous les médecins savent que la corticothérapie peut être responsable d’un certain nombre d’effets secondaires parmi lesquels l’ostéoporose (OP) cortisonique et l’augmentation du risque de fracture constituent un des problèmes les plus sérieux. Mais paradoxalement rares parmi eux sont ceux qui prescrivent un traitement préventif de l’OP en démarrant une corticothérapie au long cours. Même parmi les spécialistes utilisant fréquemment la corticothérapie générale (rhumatologues, pneumologues, dermatologues, internistes…) beaucoup avouent ne pas toujours penser à prévenir l’OP en démarrant une corticothérapie. Et si tous les médecins savent que les femmes ménopausées sont la population à haut risque, peu par contre savent que même les hommes et les femmes pré-ménopausées sont à risque de faire des fractures ostéoporotiques sous corticothérapie.
L’OP a bénéficié récemment de progrès importants dans les domaines épidémiologique, diagnostique, physiopathologique et thérapeutique permettant d’élaborer une prise en charge rationnelle et efficace des patients recevant une corticothérapie. C’est ainsi que plusieurs recommandations consensuelles ou basés sur les preuves ont vu le jour dont les plus importantes sont celles de l’American College of Rheumatology (ACR) publiées en 1996 et révisées en juillet 2001 [1, 2].
Physiopathologie de l’OP cortisonique
Il a été démontré que la perte osseuse est précoce et rapide, significative dès les 6 premiers mois du traitement. Elle est d’origine multifactorielle [6-9].
Tout d’abord, sur la formation osseuse :
· Les corticoïdes agissent directement sur les ostéoblastes en réduisant leur activité de synthèse et leur différentiation et en stimulant leur apoptose. Ils réduisent également la production et l’activité de facteurs de croissance indispensables à leur activité (IGF-1, TGF-b). Cela se traduit par une diminution dose dépendante et très sensible du taux d’ostéocalcine. Cette action directe sur les ostéoblastes est probablement le facteur prépondérant.
· Les corticoïdes peuvent induire un hypogonadisme par un mécanisme mixte : inhibition directe des hormones gonadiques et inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire.
· Les corticoïdes peuvent induire une myopathie, parfois précoce et importante, qui sera responsable d’un déficit d’ostéoformation en rapport avec la réduction de la mobilité et des sollicitations mécaniques directes sur l’os.
Les altérations de la résorption sont complexes et encore mal comprises :
· Les corticoïdes diminuent l’absorption intestinale du calcium et la réabsorption rénale avec comme effet hypocalcémie et hyperparathyroïdisme secondaire.
· En plus, une modification de l’expression des facteurs de régulation de la différentiation des ostéoclastes (le RANK-ligand et l’ostéoprotégérine) a été démontrée récemment in vitro avec pour conséquences une augmentation transitoire du nombre des ostéoclastes au début de la corticothérapie.
Epidémiologie
Les corticoïdes sont prescrits au long cours par un très grand nombre de médecins pour des pathologies très diverses (rhumatismes inflammatoires chroniques, asthme et pathologies allergiques, maladies dysimmunitaires…). Une étude anglaise a évalué la pratique clinique dans la région de Nottingham-shire [3]. L’étude a porté sur 65000 habitants, 303 patients (0,5%) ont reçu des corticoïdes au long cours (au moins 3 mois) pendant la période de l’étude. La dose moyenne de corticoïdes était de 8 mg de prednisolone par jour et la durée moyenne de traitement était de 3 ans. Sur les quatre années de suivi, seuls 41 des 303 (14%) patients ont reçu un traitement préventif de l’OP. De même, dans un hôpital universitaire britannique, seuls 6% des patients traités par corticoïdes recevaient une supplémentation calcique [4]. Une autre étude plus récente [5] a évalué l’application des recommandations sur la prévention de l’OP cortisonique dans la région Nord-Est de l’Islande (population de 26664). Au cours de la période étudiée, il y a eu 191 prescriptions de corticoïdes au long cours (0,7% de la population). Sur les 191 patients, la moitié seulement recevaient une supplémentation en vitamine D, 37% du calcium, 9% des bisphosphonates et 22% des femmes ménopausées un traitement hormonal substitutif (THS).
Quand on sait que 0,5 à 0,9% de la population générale est exposée à un traitement cortisonique par voie générale au long cours selon les études récentes [3-5] et que moins de 10% d’entre eux bénéficient d’un traitement préventif de l’OP, on peut se rendre compte de l’ampleur du problème.
Risque fracturaire sous corticothérapie
Les estimations grossières de la prévalence des fractures ostéoporotiques au cours d’un traitement corticoïde varient de 30 à 50% [10]. Ces estimations proviennent en général d’études hospitalières et non de la population générale. Le risque de fracture a été récemment évalué de façon plus précise grâce à une étude issue d’une base de données de praticiens généralistes britanniques (GRPD : General Practice Reasearch Database) incluant plus de 250000 patients traités par corticoïdes au long cours et comparés à des sujets témoins appariés pour l’âge et le sexe [11,12]. Il a été ainsi observé une augmentation du risque relatif (RR) de fracture non vertébrale (RR : 1,33 ; IC à 95% : 1,29-1,39), de fracture de l’extrémité supérieure du fémur (RR : 1,61 ; 1,47-1,76) et de fracture vertébrale (RR : 2,60 ; 2,31-2,92). Les auteurs mettent en évidence une relation étroite entre le risque de fracture et la dose de corticoïdes avec le risque de tassement vertébral qui passe à 5,2 pour une dose d’équivalent prednisone supérieure à 7,5 mg/jour. Pour le risque de fracture, la relation était plus forte avec la dose actuelle qu’avec la dose cumulée de corticoïdes. Une augmentation rapide du risque de fracture était notée dès le 6ème mois de traitement et une diminution dès le 3ème mois suivant l’arrêt même pour des traitements prolongés plusieurs années [12].
En résumé : après instauration d’un traitement corticoïde au long cours :
- La perte osseuse est plus importante sur l’os trabéculaire (d’abord rapide jusqu'à 10 à 20% en 3 à 6 mois puis lente d’environ 2%/an) alors que sur l’os cortical la perte est plus lente (2 – 3%/an).
- Le risque de fracture vertébrale est multiplié par 3 à 5
- Le risque de fracture du col fémoral est multiplié par 1,5
Peut-on
estimer le risque fracturaire individuel ?
Il est évident que chaque patient recevant une corticothérapie prolongée va perdre de l’os. Cependant, cette perte reste très variable d’un patient à l’autre et tous ne feront pas une fracture. Quelques facteurs de risque de fracture peuvent néanmoins être dégagés :
1. la DMO avant le début de la corticothérapie : le risque est plus important si la DMO est déjà basse avant le début du traitement corticoïde. C’est le cas des femmes ménopausées et des hommes ayant un hypogonadisme.
2. la dose de corticoïdes : il est maintenant établi que la perte osseuse est dose et durée dépendante et qu’elle est plus rapide les six premiers mois du traitement corticoïde. La dose cumulative affecte aussi la sévérité de la perte osseuse [13]. il n’ y a pas de consensus concernant une dose de sécurité mais plusieurs études semblent s’accorder qu’au dessous de 5 mg par jour de prednisone le risque d’OP est minime [14].
3. la maladie sous-jacente : une prévalence de fractures de 50% a été observée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) sous corticothérapie au long cours [15] alors qu’elle n’était que de 11% chez des asthmatiques [16]. Les maladies inflammatoires entraînent une augmentation du remodelage osseux corrélée à l’activité de la maladie [17-21].
4. le risque de chute : le risque de fracture est plus élevé chez des patients âgés, sous benzodiazépines ou à faible acuité visuelle.
La DMO n’explique que 40% du risque de fracture, les 60% restants s’expliquent par les autres facteurs.
Il n’est pas possible de prédire le risque pour un individu donné. La mesure de la DMO avant le début du traitement avec éventuellement un contrôle après 6 mois pourrait être le meilleur indicateur du risque individuel.
Faut il mesurer systématiquement la DMO ?
Toutes les recommandations publiées concernant la prévention de l’OP cortisonique préconisent la mesure de la DMO avant l’initiation d’un traitement cortisonique au long cours. La mesure pourra éventuellement être répétée à 6 mois pour évaluer l’importance de la perte osseuse. Chez les patients recevant un traitement préventif de l’OP, une mesure annuelle est suffisante [2].
Traitement
Le calcium et la vitamine D :
De nombreuses études randomisées contrôlées contre placebo [22-26] démontrent que la vitamine D (400 à 800 UI par jour) et le calcium (1 g par jour) préviennent la perte osseuse chez les patients traités par des corticoïdes. De même, l’utilisation de métabolites de la vitamine D (alfacalcidiol (1 a[OH]-D3) à la dose de 1 mg/j et le calcitriol (1,25[OH]2-D3) à 0,5-1 mg/j était supérieure au calcium et au placebo. Une méta-analyse récente regroupant l’ensemble des études sur le sujet confirme l’efficacité du calcium et la vitamine D dans la prévention de la perte osseuse cortico-induite [23]. Le calcium seul ne prévient pas cette perte.
Il ressort donc qu’une supplémentation en vitamine D (quelle qu’en soit la forme) et en calcium doit être démarrée systématiquement avec un traitement corticoïde au long cours.
· Traitement hormonal substitutif (THS)
Un hypogonadisme doit être recherché systématiquement chez les patients recevant une corticothérapie au long cours puisqu’il a été démontré qu’ils sont à risque en raison de l’action inhibitrice des corticoïdes sur la sécrétion de la FSH et la LH et de l’action directe sur les ovaires et les testicules (voir chapitre physiopathologie). Si un hypogondadisme est mis en évidence, il doit être corrigé.
Deux études [27,28] ont montré que les femmes ménopausées traitées pour PR par faibles doses de corticoïdes et recevant un THS ne perdaient pas d’os sur une période d’un an comparées au groupe ne recevant pas de THS. Par contre, il n’y a pas d’étude pour les doses moyennes ou fortes de corticoïdes. Ces données suggèrent que le THS est efficace pour prévenir la perte osseuse chez les femmes ménopausées recevant une corticothérapie prolongée à faible dose. Cependant, il n’existe actuellement pas de données sur l’efficacité du THS à prévenir l’OP cortisonique à l’initiation du traitement corticoïde ou dans le cas où la dose des corticoïdes utilisée au long cours est modérée ou élevée. En outre, depuis plus d’un an, l’utilisation du THS connaît une large polémique après la publication de plusieurs études, dont la plus importante est l’étude WHI [29], démontrant un déséquilibre dans son rapport bénéfice risque en sa défaveur (risques de cancer du sein, d’accidents cardiovasculaires et thromboemboliques et même de démence augmentés).
Il existe aussi peu de données concernant les hommes. Une étude [30] a montré l’efficacité de la testostérone (en injections intra-musculaires mensuelles) pour la prévention de l’OP cortisonique chez 15 patients asthmatiques. Tous avaient une testostéronémie basse avant l’initiation du traitement. Selon les recommandations de l’American Association of Clinical Endocrinologists et l’American College of Endocrinology, les hommes ayant un taux de testostérone sous 3 ng/dl doivent recevoir un traitement substitutif. Il existe différentes présentations de la testostérone : injections IM à courte et longue durée d’action, patchs et gels. Le but du traitement est de ramener la testostéronémie à un taux physiologique. Il est important avant de démarrer ce traitement d’éliminer un cancer prostatique par un toucher rectal et la mesure de la PSA qui devra être contrôlée annuellement. Le cancer prostatique est une contre-indication absolue au traitement par testostérone.
Même s’il n’existe aucune étude concernant le traitement hormonal chez des femmes préménopausées recevant des corticoïdes, des études [31,32] portant sur des athlètes jeunes présentant des troubles menstruels suggèrent que les femmes prenant des contraceptifs oraux ont une DMO plus élevée que les femmes n’en recevant pas. Il semble donc qu’il faut, chez les femmes jeunes qui présentent des irrégularités du cycle menstruel (oligo ou aménorrhée) nécessitant un traitement corticoïde, proposer un traitement contraceptif oral à base d’estrogènes et de progestérone en l’absence de contre-indications.
Concernant les SERMS (antagonistes sélectifs des récepteurs des estrogènes), aucune donnée n’est disponible pour statuer d’un éventuel effet préventif ou curatif de l’OP cortisonique. Toutefois, sur le plan théorique ils peuvent être proposés pour prévenir l’OP cortisonique chez les femmes ménopausées ayant une contre-indication ou refusant le THS [33,34].
Il existe plusieurs essais randomisés et contrôlés [35-40] démontrant l’efficacité de l’étidronate (Didronel*), l’alendronate (Fosamax*) et le risédronate (Actonel*) dans la prévention et le traitement de l’OP cortisonique. Une augmentation significative de la DMO (le plus souvent constatée au rachis lombaire) et une réduction de l’incidence des fractures vertébrales sont constatées dans les groupes traités par les bisphosphonates comparativement au groupes contrôles. Les effets secondaires sont minimes, touchant essentiellement le tractus gastro-intestinal haut.
L’alendronate et le risédronate sont recommandés pour la prévention et le traitement de l’OP cortisonique. Les femmes pré-ménopausées, post-ménopausées recevant un THS et les hommes traités par corticoïdes doivent être traités par l’alendronate à 5 mg/j ou le risédronate à 5 mg/j. Les femmes post-ménopausées ne recevant pas de THS doivent être traitées par l’alendronate à 10 mg/j ou le risédronate à 5 mg/j. Les bisphosphonates doivent être utilisés avec le calcium et la vitamine D. Quant aux autres bisphosphonates tel le pamidronate (Arédia*), des études ouvertes ont montré un effet densitométrique positif [41]. D’autres études avec le zolédronate (Zométa*), verrant certainement le jour très prochainement pour évaluer l’effet d’une perfusion avant le début d’une corticothérapie pour la prévention de l’ostéoporose cortisonique après qu’il ait démontré un réel effet dans l’OP post-ménopausique [42].
Que ce soit en injections sous cutanées ou en inhalation nasale, la calcitonine n’a pas démontré d’effet préventif de la perte osseuse cortisonique ou sur l’incidence des fractures vertébrales. Cependant, elle entraîne une augmentation de la DMO au rachis mais non au col fémoral chez les patients recevant une corticothérapie au long cours [43-45]. Sa seule indication reste donc l’alternative aux bisphosphonates en cas de contre-indication, d’intolérance ou de refus chez les patients recevant une corticothérapie au long cours mais elle ne peut être recommandée en traitement préventif chez les patients commençant une corticothérapie.
Les agents anaboliques
Cette classe de médicaments ayant pour caractéristique de stimuler la formation osseuse ne comprend pour le moment que quelques molécules. La plus ancienne, le Fluor a déjà été évalué dans l’OP cortisonique dans quelques essais incluant un petit nombre de malades. Le Fluor augmente la DMO au rachis lombaire mais pas au col fémoral et ne diminue pas l’incidence des fractures vertébrales [46,47] ce qui le fait exclure de toutes les recommandations faites pour le traitement ou la prévention de l’OP cortisonique. La parathormone 1-34 (PTH) utilisée en administration intermittente a une action anabolique importante sur l’os qui a été utilisé récemment pour traiter l’OP cortisonique. Des femmes ménopausées recevant une corticothérapie au long cours et un THS ont été traitées par PTH [28]. Leur DMO au rachis lombaire a augmenté de 11% en 1 an. Il n’existe pas de données concernant l’incidence des fractures pour l’OP cortisonique même s’il a été démontré que la PTH la diminue chez les femmes ménopausées ostéoporotiques [43,44]. D’autres agents anaboliques existent mais ont été peu étudiés pour le traitement de l’OP cortisonique comme la nandrolone [48] ou la medroxyprogesterone [49]. Quant aux nouveaux traitements actuellement en cours d’essai dans l’ostéoporose post-ménopausique comme le strontium, les statines ou les facteurs de croissance, ils n’ont pas encore été étudiés dans l’ostéoporose cortisonique.
Conduite pratique chez un patient allant recevoir ou recevant une corticothérapie
L’OP cortisonique doit être prévenue et si elle est présente, elle doit être traitée. Chaque fois qu’une corticothérapie supérieure à 5 mg par jour en équivalent prednisone est envisagée pour plus de trois mois, les mesures suivantes doivent être prises avant le début du traitement:
- Prescrire le corticoïde à la dose minimale possible et envisager d’arrêter dès que possible.
- Essayer d’arrêter le potentiel évolutif de la maladie sous jacente en utilisant un traitement de fond quand il existe.
- Conseiller l’arrêt du tabac et de l’alcool.
- Conseiller une activité physique régulière.
- Eviter les facteurs de risque de chute.
- Démarrer une supplémentation en calcium (1 g/j) et en vitamine D (800 UI de vitamine D naturelle, 1 mg/j d’alfacalcidiol ou 0,5 mg/j de calcitriol).
- Prescrire systématiquement un bisphosphonate. Chez les femmes en période d’activité génitale, s’assurer de la prise d’une contraception efficace. Ce traitement devra être poursuivi tant que la corticothérapie est nécessaire.
Pour les patients sous traitement corticoïde au long cours (supérieure à 5 mg par jour en équivalent prednisone) :
- les mêmes mesures hygièno-diététiques doivent être préconisées et la supplémentation en calcium et vitamine D prescrite.
- Un THS doit être prescrit s’il existe un hypogonadisme.
- La DMO doit obligatoirement être mesurée au rachis et/ou au col fémoral :
§ Si le T score est anormal (<-1), il faut prescrire un bisphosphonate, sinon la calcitonine en alternative en cas de contre-indication ou d’intolérance.
§ Si la DMO est normale, il faut surveiller et répéter la mesure une fois par an ou tous les six mois s’il existe d’autres facteurs de risque d’OP.
Les progrès récents dans les domaines diagnostique et thérapeutique laissent envisager une meilleure attitude préventive face à l’OP cortisonique, complication grave mais prévisible d’une classe médicamenteuse très utile dans un grand nombre de maladies. Les recommandations décrites dans cet article sont issues d’avis consensuels et de preuves basées sur les essais cliniques mais qui seront certainement modifiés au fur et à mesure que les connaissances sur le sujet s’améliorent et que d’autres produits plus efficaces apparaissent.
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