OsteogImparfaite

Centre de Rhumatologie et Rééducation Fonctionnelle, Hôpital Militaire Mohammed V, Rabat

L’ostéogenèse imparfaite (O.I.) est une affection héréditaire, caractérisée par une fragilité osseuse, avec des fractures multiples pour des traumatismes minimes.

C’est une maladie rare (1 cas /15 à 20 000 naissances), sans facteur ethnique, ni racial particulier [1-2-3]. Elle est due à une anomalie de production du collagène de type I qui peut être qualitative ou quantitative. Il en résulte un groupe hétérogène de maladies allant de la forme létale à la naissance aux formes bénignes et ou découvertes à l’age adulte. L’avènement des bisphosphonates et de l’enclouage télescopique en a modifié le pronostic notamment chez l’enfant.

Le collagène de type I constitue 90% de la matrice organique de l’os, mais aussi des tissus conjonctifs : tendons, derme, dentine… Dans l’O.I., la minéralisation (dépôt d’apatite) se trouve réduite car la trame collagène qui constitue le lit est altérée en nombre ou en qualité. L’os formé est donc fragile.

En microscopie, les molécules de collagène sont formées par 3 chaînes polypeptidiques ; 2 chaînes identiques α1(I) codées par le gène COL1A1 situé sur le chromosome 17, et une chaîne α2(I) codée par le gène COL1A2 situé sur le chromosome 7 [4]. Les 3 chaînes constituent une triple hélice enroulée, dont le centre ne peut être occupé que par la glycine : le plus petit acide aminé (AA). Toute substitution par un autre AA (mutation), entraînera une déformation importante avec ralentissement de la formation des fibres de collagène. La sévérité dépend de la position de la mutation (plus elle est proche du début de la chaîne plus elle est sévère) [5], l’atteinte de α2 (I) étant plus sévère que celle de α1 (I). La nature de l’AA substitué a aussi un rôle pronostique (l’arginine est plus sévère que la cystéine). Tout ceci a pour corollaire une multitude de mutations, et des phénotypes très variés d’O.I.

L’objectif majeur d’une classification est d’établir la relation entre le génotype et les manifestations cliniques qui en résultent. Le problème n’est cependant pas simple devant la multitude des mutations, et le fait que le collagène type III peut se substituer au collagène I ce qui explique que d’autres tissus (peau, tendons, ligaments…) sont peu ou pas touchés. L’atteinte de la dentine reste elle sans réponse.

La classification de SILLENCE en 4 types est la plus utilisée. Actuellement en réponse à des formes intermédiaires, la classification a été étendue à 7 groupes par GLORIEUX (tableau I) [6].

Tableau I : Classification de l’ostéogenèse imparfaite (O.I.) de Sillence et de Glorieux.[6]

1. O.I. de type I (bénigne)	Fractures par suite de traumatismes minimes Sclérotique bleutée Malformation minime des os longs Taille normale ou quasi-normale Possibilité de dentinogenèse imparfaite
2. O.I. de type II (mortelle)	Fractures intra-utérines Chapelet costal Sclérotique bleutée Fémur large et court Détresse respiratoire Décès pendant la période périnatale
3. O.I. de type III (grave)	Fractures fréquentes par suite de traumatismes minimes Sclérotique de couleur variable Taille extrêmement petite Grave malformation des membres Scoliose Faciès triangulaire Dentinogenèse imparfaite fréquente
4. O.I. de type IV (modérée)	Fractures par suite de traumatismes minimes Sclérotique de couleur variable Taille modérément petite Malformation modérée des membres Scoliose Possibilité de dentinogenèse imparfaite
5. O.I. de type V	Fractures par suite de traumatismes minimes Sclérotique normale* Calcification de la membrane interosseuse de l’avant-bras ou de la jambe Bande métaphysaire dense sous la plaque de croissance Collagenèse hypertrophique par suite de fractures ou de bâtonnets intramédullaires Absence de dentinogenèse imparfaite
6. O.I. de type VI	Fractures par suite de traumatismes bénins Sclérotique normale* Élévation modérée du taux de phosphatase alcaline Stries de Looser (pseudofractures) visibles à la radiographie Absence de dentinogenèse imparfaite Absence d’os wormiens Plus : Absence de rachitisme
7. O.I. de type VII	Fractures par suite de traumatismes bénins Sclérotique normale * Absence de dentinogenèse imparfaite Coxa vara Rhizomélie (brièveté des racines des membres supérieurs et inférieurs)

Quand l’un des parents est porteur de l’allèle pathologique, la transmission est de type autosomique dominante. La probabilité de transmettre l’affection est de l’ordre de 50%. Des cas sporadiques d’enfants malades issus de parents non affectés ont été décrits. Des cas de transmission récessive existent aussi ce qui rend le conseil génétique parfois difficile.

Le diagnostic prénatal constitue actuellement une avancée et peut être posé dès la 18^ème semaine de gestation [7], grâce à l’échographie 3D et le scanner hélicoïdal [8,9]. Récemment l’IRM a été introduite. Elle permet de confirmer le diagnostic avec plus de précision [10]. Une anomalie de la transparence osseuse au cours des examens de suivi d’une grossesse doit attirer l’attention.

La grossesse chez les femmes atteintes d’O.I. se passe en général sans problème, mais des incidents à type de douleurs atroces lombaires avec des fractures du bassin et des vertèbres ont été décrites avec une fréquence avoisinant 13% [11]. Des cas d’accouchement par césarienne ont été pratiqués avec un bon pronostic fonctionnel et vital pour le nouveau né.

-l’ostéoporose : elle constitue un problème majeur car elle est responsable de la fragilité osseuse. La densité minérale osseuse (DMO) n’est pas corrélée à la classification de SILLENCE [12], mais serait en rapport avec le poids corporel des patients. L’ostéodensitométrie constitue la technique de choix pour le diagnostic. Anodine et répétitive, elle permet d’analyser le contenu minéral osseux sur un os de faible quantité minérale [13].

-les fractures: sont souvent le premier signe d’appel. Elles surviennent après des traumatismes minimes. Elles intéressent les os plats (côtes,vertèbres) mais surtout les diaphyses des os longs, la consolidation se fait dans les mêmes délais qu’un os normal, avec une fréquence accrue de pseudarthrose (Fig. 1) [14], les cals vicieux peuvent également se voir aussi bien chez les femmes que chez les hommes. Le diagnostic de ces cals doit se faire avec circonspection car des cas d’ostéosarcome peuvent prêter le change [15]. Dans le type II, elles surviennent tôt dès la naissance et engagent le pronostic vital. Dans les formes modérées, leur incidence augmente avec les premiers pas et en péripubérté .Chez les filles du fait de l’imprégnation oestrogénique, L’incidence des fractures diminue de l’âge de la puberté à la ménopause.

-les déformations osseuses : peuvent être secondaires à des cals vicieux sur fracture avec angulation. Elles restent une source de faiblesse mécanique.

Parfois ces déformations sont spontanées car l’os fragile en grandissant n’arrive pas à étirer les muscles et les parties molles adjacentes, il s’en suit plusieurs aspects :

-les déformations du rachis : méritent un intérêt particulier de part leur fréquence de 20 à 80% tous types d’O.I. confondus [16]. L’hyperlaxité ligamentaire et la fragilité osseuse en sont les plus grands pourvoyeurs. La scoliose reste très fréquente et pose un problème de prise en charge. Son incidence varie de 30 à 100% selon les formes d’O.I., et pour un angle de Cobb supérieur ou égal à 30° il existe une corrélation significative avec la baisse de la densité osseuse [17].

D’autres déformations peuvent se voir avec notamment au niveau du crâne une macrocéphalie et la présence d’os wormiens à la radiologie.

+ L’impression basilaire est une complication neurologique qu’il convient d’évoquer devant des céphalées avec hyper réflexie et atteinte des dernières paires crâniennes. Actuellement grâce à l’IRM le diagnostic est fait tôt.

+ L’atteinte cardio-pulmonaire, peut mettre en jeu le pronostic vital. Elle peut être à type d’insuffisance aortique ou mitrale, ou d’insuffisance respiratoire avec une fréquence accrue des pneumonies.

+ La fragilité capillaire est fréquente au cours de l’O.I. [23] comme en témoigne la présence spontanée d’hématomes.

-une hypophosphatasie infantile, qui se manifeste par une ostéoporose sévère avec micromilie, et un taux bas de phosphatases alcalines.

-une ostéoporose juvénile, primaire ou secondaire soit à un hypogonadisme soit à une pathologie maligne.

-le véritable problème qui se pose est celui des enfants battus ou syndrome de Silverman d’où la nécessité de mesurer la densité minérale osseuse et rechercher des signes physiques de maltraitance.

Plusieurs thérapeutiques ont été essayées (fluor, calcitonine, oestrogènes, androgènes, thyroxine….) sans qu’aucune ne fasse preuve d’efficacité. En fait le traitement médical a connu ses titres de noblesse avec l’avènement des bisphosphonates et depuis, les essais ne cessent de se multiplier. Le premier mérite revient à Devogelaer et al. qui ont noté en 1987 une amélioration clinique et radiologique chez un garçon de 12 ans atteint d’O.I. [24].

Le bisphosphonate le plus utilisé est le pamidronate par voie parentérale, mais des formes orales telles :l’olpadronate (médicament en cours d’essai)[25] ; l’alendronate donné à 5 ou 10 mg par jour en fonction du poids ; et le risédronate ont également fait preuve de leur efficacité.

+ on note une nette baisse des douleurs osseuses quelques semaines après la 1^èreinjection [26,27].

++ une diminution du nombre de fractures parfois de l’ordre de 65% et ceci pendant et après traitement car l’effet des bisphosphonates persiste plusieurs années dans le tissu osseux [30].

ü toutes les études convergent vers un gain de la masse osseuse [31-32]. En outre, les vertèbres tassées reprennent leur taille initiale.

ü le gain de la DMO peut atteindre 25% mais ceci doit être interprété avec prudence chez l’enfant car il est en pleine croissance.

Glorieux trouve une nette diminution annuelle des phosphatases alcalines de l’ordre de 13% et une baisse plus conséquente des crosslaps urinaires (26%) [33].

Le traitement par bisphosphonates a montré une augmentation considérable de l’épaisseur de la corticale, ce qui rend la rééducation facile et la chirurgie plus aisée sur un os solide.

Chez l’adulte la dose est en général de 90 mg une fois tous les 3 mois. Chez l’enfant les modalités peuvent être résumées comme suit :

Actuellement, le traitement doit débuter tôt chez les enfants, et surtout dans les 2 premières années de la vie [34].

Lors de la première injection une surveillance attentive des enfants s’avère indispensable car en plus des effets connus des bisphosphonates (fièvre, syndrome grippal…) de rares cas de détresse respiratoire ont été signalés.

Si le dosage de la calcémie est souvent normal, une hypercalciurie est parfois retrouvée. De même le dosage de la 25 OH vitamine D est bas [35,36], ce qui justifie l’instauration d’un traitement à base de calcium et de vitamine D chez les patients atteints d’O.I.

Par extrapolation au traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, certains essais thérapeutiques à base de PTH ont été réalisés chez les rats [37]. Mais pour le moment ce traitement n’a pas de place dans l’O.I.

L’étude anthropométrique des enfants atteints d’O.I. a montré une nette réduction de leur taille, et un taux effondré de l’IGF-I et IGFBP3 [38]. Après un traitement à base de GH (dose de 0,1 à 0,2 m/kg/j 6 jours/semaine) les enfants augmentent de 50% leur vitesse de croissance. Un gain DMO est noté aussi. Comme facteur prédictif à une bonne réponse au traitement, il faut signaler l’existence d’un taux élevé du carboxyterminal peptide [39].

L’association GH et bisphosphonates dans le traitement de l’O.I. semble très prometteuse mais pour le moment les essais sont disparates et ne concernent que des petites cohortes.

Le risque anesthésique n’est pas négligeable (fractures, intubation difficile, détresse respiratoire .. .) d’où la nécessité d’une équipe entraînée.

-os longs : Les plaques vissées sont contre indiquées en cas d’O.I. (risque de fracture…). Les clous télescopiques sont les plus utilisés. Leur petite taille (de 3,2 mm à 6,4 mm) permet une adaptation pour chaque os. Ils peuvent être introduits par voie transcutanée avec respect du cartilage de conjugaison. Leur propriété d’allongement n’altère pas la croissance. Une fois celle-ci achevée ils peuvent être remplacés par des clous classiques. L’enclouage permet une nette diminution du nombre de fractures, une correction des déformations, et une reprise de l’autonomie, en effet 75% des enfants reprennent la marche contre 40% avant l’intervention [42]. Pour les types III et IV on conseille l’intervention dès l’âge de la marche.

-rachis : le corset est de maniement difficile en cas d’O.I. (moulage difficile sur un thorax mou, complications respiratoires…). La chirurgie, notamment l’arthrodèse vertébrale postérieure reste le traitement de choix, elle stabilise et permet la position assise chez le patient en fauteuil roulant.

Si l’angle de Cobb est moins de 20° on se contente d’une expectative. Pour le type I et IV l’arthrodèse est indiquée pour un angle supérieur ou égal à 45°. Pour le type III très déformant, l’arthrodèse est indiquée pour un angle supérieur ou égal à 30°.

Elle constitue la charpente de la prise en charge des patients atteints d’O.I. Elle indiquée dès la naissance en apprenant aux parents à manipuler leur enfant sans très grande appréhension. Elle lutte également contre la douleur et la perte de l’autonomie en jouant un rôle positif sur la proprioception et la trophicité osseuse et musculaire. Elle vise aussi le maniement du fauteuil roulant avec transfert des forces aux membres supérieurs. Elle aide également à la verticalisation et à la reprise de la marche. La balnéothérapie en plus de ses vertus myorelaxantes et antalgiques permet un travail respiratoire et contribue au développement des muscles para rachidiens.

Constitue à elle le vrai traitement étiologique. C’est une voie très convoitée par beaucoup d’équipes. Le principe est de remplacer ou d’atténuer le gène défectueux, mais elle se heurte à de nombreux obstacles. Dans certains travaux utilisant des ribosomes transfectés par des virus près de 50% du RNAm du collagène muté a été éliminé. Ceci reste un premier pas pour un long chemin [43].

Longtemps isolés, les parents de patients atteints d’O.I. peuvent désormais adhérer à des associations d’O.I. où ils peuvent partager leurs soucis mais aussi leurs expériences.

L’ostéogenèse imparfaite reste une maladie rare, hétérogène par sa présentation. Certes beaucoup de progrès ont été acquis pour sa prise en charge, qui doit rester toujours multidisciplinaire en attendant une future thérapie génique opérante.